國內丙肝藥何時(shí)誕生？1000萬(wàn)丙肝患者一起等待
導讀：
■自1989年被發(fā)現以來(lái)，丙肝已呈全球性流行，全世界約有1.85億人感染丙肝病毒(HCV)，我國丙肝感染者約1000萬(wàn)例。
■丙肝慢性期時(shí)間較長(cháng)，慢性HCV感染后將有5%~15%的人轉為肝硬化，過(guò)渡的時(shí)間大多是20年。
■“歐盟組合”由吉利德公司的索非布韋和施貴寶的達卡他韋構成。2014年起連續兩年獲得歐洲肝病研究學(xué)會(huì )重點(diǎn)推薦，各基因型丙肝綜合SVR12達到95%以上，1型丙肝甚至高達99%。
■國內患者還買(mǎi)不到吉利德等廠(chǎng)家的丙肝藥物，只能通過(guò)一些渠道代購國外藥物，一個(gè)療程需要60萬(wàn)人民幣，或在印度和孟加拉國購買(mǎi)一些仿制藥品，可能相對便宜一些。
■百合也沒(méi)能成為這幸運的極少數之一，橫亙在他面前的是高額的藥品費用。吉利德的索非布韋每片1000美元，一個(gè)療程，六七十萬(wàn)的花費，他難以承受。
■2015年5月，老撾衛生部正式批準歐盟組合的仿制藥。早前兩個(gè)月，仿制藥索非布韋在印度成功上市，一個(gè)療程約9000人民幣左右。
百合夫婦租住的北京東郊租住屋
深冬時(shí)節的北京夜晚，寒風(fēng)瑟瑟。
北京東五環(huán)外的一片城中村，一棟沒(méi)有門(mén)牌的老樓里住著(zhù)幾十戶(hù)打著(zhù)隔斷的租戶(hù)。其中一間最小的暗屋，就是丙肝患者百合(化名)在北京臨時(shí)的家。
丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。最新發(fā)布的《2015年丙型肝炎防治指南》(簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》)顯示，自1989年被發(fā)現以來(lái)，丙肝已呈全球性流行，全世界約有1.85億人感染丙肝病毒(HCV)，我國丙肝感染者約1000萬(wàn)例。
一個(gè)沉默的殺手
2014年8月，百合體檢查出丙肝，而在此之前，他甚至連丙肝這兩個(gè)字都沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)。
因為覺(jué)得右腹疼痛，百合去醫院檢查，將最痛苦的胃鏡放最后。而正是這個(gè)檢查讓他查出了丙肝。
“如果不做檢查的話(huà)，可能一二十年也發(fā)現不了?！苯夥跑?02醫院肝硬化診療二中心主任陳國鳳介紹，丙肝患者感染后沒(méi)有任何感覺(jué)，很多患者都是在例行體檢、胃鏡或術(shù)前檢查中發(fā)現。
另一個(gè)原因，則是丙肝慢性期時(shí)間較長(cháng)?！吨改稀诽岬?，慢性HCV感染后將有5%~15%的人轉為肝硬化，中間的時(shí)間大多是20年。
因此，丙肝也被稱(chēng)為“沉默的殺手”。
回想起來(lái)，百合得丙肝似乎早有征兆。2014年初，百合明顯感覺(jué)到，一下班就累得抬不起頭，整天熱得暈暈乎乎。到了六七月份，有時(shí)竟剛上班就困得不行，即使晚上早睡，第二天仍然起不來(lái)。
走起路來(lái)雙腿發(fā)軟，飲食也大不如前。常常犯惡心，吃啥東西都沒(méi)胃口。時(shí)常覺(jué)得胸口脹脹的，偶爾還會(huì )針刺般的疼痛。
但因為此前上學(xué)、工作都按時(shí)體檢，并未發(fā)現異常，體檢查出時(shí)，百合已是輕度肝纖維化。
百合算是幸運的。陳國鳳介紹，很多人因消化道出血才去就診，發(fā)現時(shí)已是肝硬化。而肝硬化和肝細胞癌正是慢性丙型肝炎患者的主要死因。
丙肝主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等方式傳播。平日生活還算規律的百合跟毒品毫不沾邊，他很想知道，自己到底是如何感染丙肝的？
與家人仔細回憶后，推測很可能是因出生時(shí)患新生兒黃疸，接受過(guò)一次外源性輸血所致。百合出生于1989年，而從1993年開(kāi)始，我國才對獻血來(lái)源加入篩查抗HCV一項?！吨改稀分赋?，在目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿反輸血細胞的歷史。
百合當年的輸血證明還在，但卻也無(wú)法向醫院討個(gè)說(shuō)法?！澳菚r(shí)候別說(shuō)患者了，醫生對丙肝的認識也不足?！标悋P醫生介紹，有的人即使做很小的手術(shù)，旁人也會(huì )輸血，覺(jué)得這樣恢復得快。這在當時(shí)被稱(chēng)為“人情血”。
干擾素副作用如同夢(mèng)魘
治療丙肝，國內最常用且唯一的辦法，就是干擾素聯(lián)合利巴韋林，然而副作用卻十分明顯。
1991年，重組干擾素的成功研發(fā)，是20世紀90年代治療丙肝的唯一選擇。但單用干擾素，長(cháng)期療效并不令人滿(mǎn)意。1998年，重組干擾素與利巴韋林的復合制劑，讓遠期療效提高。
對于百合來(lái)說(shuō)，傳統療法經(jīng)濟的壓力已經(jīng)讓自己打鼓。
如果治療順利，社保報銷(xiāo)后是四萬(wàn)，如果效果不明顯或突發(fā)情況，還需配合其他藥物或增加治療周期。但即使花費這些，醫生告知的治愈率也僅有60%，若不幸屬于那剩下40%，一切都要付之東流，這是出身貧寒的百合難以面對的。
為了不拖累女友，百合多次提分手，“有難咱倆一起扛”，女朋友很堅決地否定了。
小兩口開(kāi)始計算未來(lái)生活，剛畢業(yè)的百合存款不到一萬(wàn)元，和女朋友兩人的工資每月都只有兩三千塊，為省錢(qián)，兩人擠在7平米的出租房，在單位吃飽飯再回來(lái)。
醫生告訴百合，一般打過(guò)干擾素四五個(gè)小時(shí)才有反應，可能持續一兩天。為了不影響工作，百合計劃中午去醫院打針，下午在公司上班，下班后再去忍受副作用。
百合打針后開(kāi)始頭暈、偏頭痛，飄飄地，出去走路，腿就在那兒打晃兒，胃也因為藥物的刺激疼痛難忍。到了第二天，身上還會(huì )起風(fēng)疙瘩，曾經(jīng)陽(yáng)光的大男孩開(kāi)始精神恍惚、抑郁。
“使用干擾素的患者有的發(fā)燒，白細胞減少;吃了利巴韋林，有的人胃腸道有反應，也有的會(huì )有貧血，這些都是不良反應，需要醫生管理和控制?！敝腥A醫學(xué)會(huì )感染病學(xué)分會(huì )主任委員侯金林說(shuō)。陳國鳳也認同侯教授說(shuō)法，“傳統療法有副作用，真正堅持下去的并不多?！?/p>
百合直言，副作用對他如同夢(mèng)魘，身邊較嚴重的病友，有的打了三輪，一輪沒(méi)好，再來(lái)一輪，再沒(méi)好，再來(lái)一輪……因為干擾素的作用，有的甚至出現新的疾病。題圖為百合夫婦租住的北京東郊租住屋。
屋漏偏逢連夜雨，治療一段時(shí)間后，絕望再次襲來(lái)。
百合身體指標明顯異常，無(wú)法耐受傳統療法藥物。醫生無(wú)奈地告訴他，“你回家吧！”
唯一接觸新藥的地方
情況有了變化，百合聽(tīng)說(shuō)國外丙肝新藥研究有了突破，這預示著(zhù)希望。
2011年以來(lái)，國外研制針對丙肝的直接抗病毒藥物(DAAs)開(kāi)始出現，這類(lèi)藥物陸續在美國和歐洲等地上市。2011年，默沙東的博賽普韋和強生等廠(chǎng)家的特拉普韋在美國上市，國外臨床數據顯示，這兩個(gè)藥物與干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用治療一型感染者時(shí)，其有效率已達到70%左右。
2013年，吉利德生產(chǎn)的索非布韋由美國FDA批準，被譽(yù)為 “罕見(jiàn)的具備超級重磅炸彈潛力的小分子”。
2014年，索非布韋與雷迪帕韋共同組成Harvoni，為全球首個(gè)每日一次的全口服無(wú)干擾素丙肝雞尾酒療法，臨床治愈率高達94%~99%。Harvoni先后獲得美國FDA、英國歐盟EMA及日本勞動(dòng)衛生福利部(MHLW)批準。
“歐盟組合”是另一明星。此組合由吉利德公司的索非布韋和施貴寶的達卡他韋構成。2014年起連續兩年獲得歐洲肝病研究學(xué)會(huì )重點(diǎn)推薦，各基因型丙肝綜合SVR12達到95%以上，1型丙肝甚至高達99%。
奇跡出現，驚人的效果令人振奮，而百合能做的卻只有等待。因為，這些藥物上市的國家中，并沒(méi)有包括中國。
一位不愿具名的三甲醫院肝病專(zhuān)家表示，國內患者還買(mǎi)不到吉利德等廠(chǎng)家的丙肝藥物，只能通過(guò)一些渠道代購國外藥物，一個(gè)療程需要60萬(wàn)人民幣，或在印度和孟加拉國購買(mǎi)一些仿制藥品，可能相對便宜一些。
2014年9月，丙肝仿制藥曾給患者帶來(lái)希望。當時(shí)，吉利德授權印度一些公司生產(chǎn)索非布韋仿制藥，并向91個(gè)發(fā)展中國家銷(xiāo)售。然而，這其中仍沒(méi)有中國。
不能出國的中國丙肝患者，解放軍302醫院丙肝聯(lián)合門(mén)診或許是唯一能接觸新藥的地方。
“國家食藥監總局沒(méi)批準新藥進(jìn)口，所以國內所有醫院都不可能有藥”，據陳國鳳介紹，302醫院丙肝聯(lián)合門(mén)診2012年開(kāi)診，國內沒(méi)有其他單位有這種聯(lián)合門(mén)診，與她共同出診的是香港醫生廖家杰?；颊咴诖说玫搅谓淌诘臋z診和處方，到香港購買(mǎi)正規的丙肝抗病毒新藥。從第一代的蛋白酶抑制劑開(kāi)始，患者就能通過(guò)這里拿到最新的DAAs。
有一位小伙子由丙肝進(jìn)展為肝硬化躺在了ICU病房里。他的姐姐帶著(zhù)病例和全家所有積蓄來(lái)到了302醫院陳國鳳的聯(lián)合門(mén)診，使用進(jìn)口藥物兩個(gè)月后，小伙子自己到醫院來(lái)，健步如飛。
陳國鳳透露，據不完全統計，2013到2015年，通過(guò)聯(lián)合門(mén)診拿到新藥治愈的患者為四五百人。然而，相對1000萬(wàn)的中國丙肝患者而言，實(shí)在太少。
百合也沒(méi)能成為這幸運的極少數之一，橫亙在他面前的是高額的藥品費用。吉利德的索非布韋每片1000美元，一個(gè)療程，六七十萬(wàn)的花費，他難以承受。
東南亞的仿制藥救了命
百合不甘心就這樣等下去。
北京的傳染病醫院和國內外的丙肝論壇成了他的港灣。他開(kāi)始搜索各種跟丙肝相關(guān)的資料，不放過(guò)任何一條信息進(jìn)行分類(lèi)匯總，同時(shí)學(xué)習醫藥學(xué)知識，并把自己整理的信息匯總貼吧里，分享給和他一樣的“丙友”，也在QQ群中解答新朋友的困惑……
與此同時(shí)，他也投身于丙肝相關(guān)的公益活動(dòng)中，慢慢地在患者群體中有了影響力。2015年初的一天，幸運降臨。一位國外藥物團隊人員找到了百合，同時(shí)帶來(lái)的是東南亞仿制藥藥物臨床試驗的消息。這種藥仿制的正是療效最好、價(jià)格最貴的歐盟組合。
試驗免費，彼時(shí)的百合，沒(méi)有其他更好的選擇，決定試試。
沒(méi)有通過(guò)正規的醫院支持、甚至不知道藥物廠(chǎng)家的具體位置。百合就這樣忐忑又無(wú)奈地做了第一個(gè)試藥者。
2月6日，開(kāi)始服藥，服藥后有些頭暈。
2月8日，吃了三天，突然早上醒來(lái)精神倍兒足，頭腦清醒，百合興奮地臨時(shí)決定跑到醫院檢查，檢測結果已經(jīng)達到既往一部分人干擾素治療一個(gè)月左右的效果——“普通病毒檢測陰性”。
3月4日，肝功完全正常。
4月9日，已經(jīng)忘記自己是丙肝病人了。
……
百合在貼吧里記錄服藥過(guò)程，并給每天服用的兩片藥都取上特有的名字緩解心情，比如：小土豆、小窩瓜、小南瓜……
隨著(zhù)狀態(tài)越來(lái)越好，服藥期間，百合跟新婚妻子補上了拖延許久的蜜月旅行……
公開(kāi)資料顯示，2015年5月，老撾衛生部正式批準歐盟組合的仿制藥。早前兩個(gè)月，仿制藥索非布韋在印度成功上市，一個(gè)療程約9000人民幣左右。
等待國產(chǎn)仿制藥誕生
百合是幸運的，然而，中國的丙肝患者目前仍無(wú)法在國內買(mǎi)到抗HCV的直接抗病毒藥物。
2014年，吉利德憑借索非布韋一年賣(mài)出179.75億美元，奪得美國處方藥銷(xiāo)售額狀元，榮登十大跨國藥企之列。2016年以來(lái)，吉利德公司的首個(gè)泛基因型丙肝雞尾酒SOF/VEL拿到FDA的突破性藥物資格，此療法可治療全部6種基因型丙肝。
艾伯維Viekira Pak雞尾酒療法隨后拿到FDA突破性藥物資格，審查周期從常規的10個(gè)月縮短至6個(gè)月。此療法在治療肝硬化1b型丙肝可實(shí)現100%治愈率，而Ib型正是我國主型丙肝患者。
盡管索非布韋和Harvoni在國外大賣(mài)，卻遲遲無(wú)法敲開(kāi)中國國門(mén)。2015年6月，中國國家知識產(chǎn)權局拒絕“核苷氨基磷酸酯”的專(zhuān)利申請。
成都的王新(化名)是一位丙肝1b型患者，為了各種丙肝QQ群里找到最正規的藥，他申請不同的QQ號，以不同的身份與代購聊，最后的實(shí)情把自己嚇了一跳，有些藥物竟然是國內的一些黑藥廠(chǎng)私下生產(chǎn)的仿藥！
這一情況或將得到改變。
2015年12月，中國本土創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)歌禮宣布獲得高盛集團2000萬(wàn)美元投資。據了解，三聯(lián)療法也獲得國家食品藥品監督管理總局臨床大批件，大陸地區臨床試驗正在進(jìn)行中。
